Da instruktør Louise Unmack Kjeldsen rammes af søvnløshed, hjernetåge og depression, går det langsomt op for hende, at det, hun troede var en privat krise, i virkeligheden er en global erfaring delt af kvinder over hele verden.
 
I sin søgen efter svar rejser hun ud for at møde førende forskere inden for hjerneforskning, psykiatri og arbejdsmarked. De undersøger, hvordan hormonelle forandringer påvirker kvinders mentale sundhed, arbejdsliv og skaber risiko for lidelser som depression og demens. Sideløbende fortæller kvinder på tværs af lande, kulturer og livsvilkår om at miste sig selv.
 
Det hele kulminerer i en aktuel konflikt, da et stort medicinsk tidsskrift advarer mod at ‘sygeliggøre’ overgangsalderen. Dilemmaet er ægte: Hvis vi taler for meget om symptomerne, risikerer kvinder at miste fodfæste på arbejdsmarkedet. Tier vi, efterlader vi dem uden hjælp. 

‘Mysteriet om menopausen’ er en film om krop, magt og viden. Og om retten til at forstå, hvad der sker, når det sidste æg ruller ud.